Médecine

Réponse au stress liée à la mort des cellules cérébrales dans la démence précoce

Réponse au stress liée à la mort des cellules cérébrales dans la démence précoce

  • Une nouvelle étude remet en question le concept selon lequel les agrégats de protéines dans le cerveau seraient la cause directe de la mort cellulaire dans les maladies neurodégénératives.
  • Les chercheurs ont noté que le coupable était l'incapacité du corps à désactiver la réponse au stress dans les cellules du cerveau.
  • Les résultats mettent en évidence la possibilité d'utiliser certains médicaments pour désactiver la réponse du cerveau au stress et maintenir l'activité d'un complexe protéique nouvellement identifié, le SIFI.
  • Les nouvelles connaissances déplacent l’attention du ciblage des agrégats protéiques vers la gestion du mécanisme de réponse au stress et introduisent le potentiel de nouvelles stratégies de traitement.

De nombreuses maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP), ont été associées à l'accumulation d'agrégats de protéines dans le cerveau, ce qui amène les chercheurs à croire que ces amas de protéines sont responsables de la mort des cellules cérébrales.

En conséquence, les efforts visant à trouver des traitements axés sur la dissolution et l’élimination de ces formations protéiques ont largement échoué.

Mais maintenant, une nouvelle recherche publiée dans Nature remet en question cette hypothèse.

Les auteurs de l'étude proposent que le facteur mortel pour les cellules cérébrales ne soit pas les agrégats de protéines eux-mêmes, mais l'incapacité du corps à désactiver la réponse au stress dans ces cellules et à maintenir l'activité d'un complexe protéique nouvellement identifié connu sous le nom de SIFI.

Leur étude démontre que l’administration d’un médicament capable de stopper cette réponse au stress peut sauver les cellules affectées par une maladie neurodégénérative connue sous le nom de démence précoce.

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Le chercheur principal Michael Rapé, PhD, professeur et chef de la Division de thérapeutique moléculaire, chaire du Dr K. Peter Hirth de biologie du cancer à l'UC Berkeley, a déclaré que cette découverte ouvre de nouvelles voies potentielles pour traiter les maladies neurodégénératives. Il a expliqué que l’on trouve des amas de protéines, appelés agrégats, à l’intérieur des cellules dans certaines maladies.

Le professeur Rapé a dit Actualités médicales aujourd'hui la nouvelle recherche met en évidence comment « un ensemble de maladies neurodégénératives sont liées par l’activation persistante d’une voie de réponse au stress (la réponse cellulaire au stress aux défauts d’importation mitochondriale). »

« La réponse au stress est normalement désactivée par un facteur dédié – le premier exemple de « silençage de la réponse au stress » – et les mutations de ce facteur provoquent une démence précoce. »

— Professeur Michael Rapé, auteur principal de l'étude

Comment les agrégats de protéines affectent la réponse au stress

Normalement, les cellules peuvent désactiver leur réponse au stress une fois qu'elles ne sont plus nécessaires « en détournant le facteur de silençage (SIFI) de ses cibles de réponse au stress », a déclaré le professeur Rapé.

Cependant, dans ces maladies, les agrégats empêchent le complexe protéique SIFI de faire son travail, ce qui signifie que la réponse cellulaire au stress reste active alors qu'elle ne le devrait pas.

La recherche a montré que nous pouvons aider les cellules affectées par ces agrégats, comme celles observées dans la démence précoce, en utilisant des médicaments pour restaurer le processus normal de désactivation de la réponse au stress.

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Ces traitements fonctionnent même sans retirer les agrégats.

Cette découverte est cruciale car elle suggère que le véritable danger posé par ces agrégats ne réside pas dans les agrégats eux-mêmes, mais dans la manière dont ils maintiennent la réponse au stress.

Maintenir la réponse au stress constamment active peut endommager les cellules, ce qui pourrait être un facteur clé dans la progression de ces maladies.

Le Dr David Merrill, PhD, psychiatre adulte et gériatrique certifié et directeur du Pacific Brain Health Center du Pacific Neuroscience Institute à Santa Monica, en Californie, n'a pas participé à cette recherche, a déclaré MNT que cette recherche « représente une nouvelle façon prometteuse de traiter des maladies neurodégénératives autrement incurables ».

“Désactiver la réponse au stress dans les cellules qui auraient autrement perdu cette capacité est une approche intéressante à étudier”, a expliqué le Dr Merrill.

La réponse au stress activée conduit à la mort cellulaire

Les maladies qui pourraient bénéficier de cette découverte comprennent les maladies génétiques conduisant à l’ataxie, caractérisée par une perte de contrôle musculaire, ainsi qu’une démence précoce.

La recherche souligne également que d’autres troubles neurodégénératifs, tels que le syndrome de Mohr-Tranebjærg, l’ataxie infantile et le syndrome de Leigh, présentent des réponses de stress hyperactives similaires et partagent des symptômes avec la démence précoce étudiée.

L’équipe de recherche pensait auparavant que les agrégats de protéines étaient directement mortels pour les neurones, peut-être en endommageant les structures cellulaires internes.

Cependant, leurs nouvelles découvertes révèlent que ces agrégats bloquent en réalité l’arrêt d’une réponse au stress que les cellules activent initialement pour gérer les protéines défectueuses.

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L’activation perpétuelle de cette réponse au stress conduit à la mort cellulaire.

L'équipe suggère que ce mécanisme pourrait également être pertinent pour des maladies plus répandues caractérisées par une agrégation généralisée de protéines, comme la maladie d'Alzheimer et la démence frontotemporale, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour explorer l'impact de la signalisation du stress dans ces conditions.

Faire taire la réponse au stress

De nouvelles stratégies de traitement pourraient éventuellement impliquer « des composés qui désactivent la kinase de réponse au stress (HRI) », a expliqué le professeur Rapé.

Cependant, “la meilleure façon de traiter les maladies neurodégénératives serait de limiter l'agrégation et de faire taire les signaux de réponse au stress en même temps, ce qui rappelle la thérapie combinée actuellement utilisée en oncologie”, a ajouté l'auteur de l'étude.

Des recherches plus approfondies sont nécessaires, a expliqué le Dr Merrill. « Nous avons besoin d’un financement solide et d’un développement rapide d’essais cliniques ciblant des mécanismes comme celui découvert dans ces travaux », a-t-il noté.

« Il reste encore beaucoup de travail à faire, mais la réduction au silence de la réponse au stress pourrait s'avérer être un moyen efficace de ralentir ou d'arrêter la progression de certaines maladies neurodégénératives », a conclu le Dr Merrill.