Médecine

Une nouvelle voie pourrait contribuer au déclin de la plasticité cérébrale dans la maladie d'Alzheimer

Une nouvelle voie pourrait contribuer au déclin de la plasticité cérébrale dans la maladie d'Alzheimer

  • La maladie d'Alzheimer se caractérise par la perte de synapses, les sites où les cellules nerveuses communiquent entre elles, dans les régions du cerveau impliquées dans la fonction cognitive.
  • Des études ont montré que des chaînes courtes de la protéine bêta-amyloïde, appelées oligomères, peuvent provoquer un dysfonctionnement des synapses et leur perte.
  • Une nouvelle étude menée à partir de cellules nerveuses provenant du cerveau de rongeurs a découvert une nouvelle voie par laquelle bêta-amyloïde provoque la perte des synapses.
  • Mdm2, une enzyme appartenant à cette voie, peut être inhibée pour prévenir la perte de synapses et pourrait ainsi constituer une cible pour le développement de traitements contre la maladie d'Alzheimer.

Le vieillissement de la population et le manque de traitements efficaces ont fait de la maladie d'Alzheimer une crise sanitaire mondiale. Plusieurs traitements contre la maladie d'Alzheimer, dont anticorps qui ciblent les oligomères bêta-amyloïdes – des chaînes courtes de la protéine bêta-amyloïde – ou des agrégats plus grands ont été développés, mais leur efficacité est limitée.

Cependant, les thérapies ciblant les molécules qui médient les effets toxiques de la bêta-amyloïde pourraient être plus efficaces dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Une nouvelle étude publiée dans la revue eNeuro a découvert une nouvelle voie par laquelle les oligomères bêta-amyloïdes pourraient provoquer une perte de synapses dans les régions du cerveau touchées par la maladie d'Alzheimer.

L’étude a également identifié une enzyme dans les cellules nerveuses appelée Mdm2 dans cette voie qui était nécessaire à la perte des synapses médiée par la bêta-amyloïde, qui sont les liens entre les cellules cérébrales.

Ces résultats suggèrent que des molécules telles que Mdm2 dans cette nouvelle voie pourraient être ciblées pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.

L'auteur de l'étude, le Dr Mark Dell'Acqua, professeur à la faculté de médecine de l'Université du Colorado, a déclaré Actualités médicales aujourd'hui que, « bien qu'il s'agisse d'une découverte à un stade précoce dans un système modèle, elle nous donne une nouvelle piste à poursuivre dans le développement de traitements destinés à prévenir le dysfonctionnement synaptique neuronal associé à la maladie d'Alzheimer. »

« En particulier, nos résultats suggèrent que les inhibiteurs de la protéine Mdm2 qui font l'objet d'essais cliniques sur le cancer pourraient être réutilisés pour prévenir la perte de synapses et le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer. La prochaine étape consistera à tester les inhibiteurs de Mdm2 sur des modèles de rongeurs atteints de la maladie d'Alzheimer », a ajouté le Dr Dell'Acqua.

Impact de la maladie d'Alzheimer sur la plasticité cérébrale

La maladie d'Alzheimer est associée à l'accumulation de dépôts de protéine bêta-amyloïde dans les régions du cerveau impliquées dans la mémoire et la pensée. Ces régions touchées par la maladie d'Azlheimer comprennent le cortex cérébral et l'hippocampe.

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Les dépôts bêta-amyloïdes sont formés par l’agrégation d’unités répétées, appelées monomères. Chaque monomère bêta-amyloïde s’assemble en chaînes courtes appelées oligomères, qui s’assemblent ensuite en fibrilles. Ces fibrilles finissent par s'agglutiner pour former des dépôts insolubles appelés plaques.

Bien que les chercheurs aient émis l'hypothèse que les dépôts de bêta-amyloïde étaient à l'origine du développement de la maladie d'Alzheimer, les oligomères de bêta-amyloïde sont désormais pensée être responsable de cette maladie dégénérative.

La maladie d'Alzheimer se caractérise par la perte des synapses, régions spécialisées dans lesquelles un neurone interagit avec un autre en libérant des messagers chimiques appelés neurotransmetteurs.

Les oligomères bêta-amyloïdes provoquent une perte de synapses dans les régions impliquées dans la fonction cognitive, et l'étendue de la perte synaptique est associée au déclin cognitif.

Le neurone présynaptique libère des neurotransmetteurs qui se lient aux récepteurs du neurone postsynaptique. La liaison du neurotransmetteur au récepteur facilite la génération d'une impulsion électrique dans le neurone postsynaptique dans le cas d'une synapse excitatrice mais empêche la génération d'une telle impulsion au niveau d'une synapse inhibitrice.

Les composants d'une synapse excitatrice sur les neurones postsynaptiques sont généralement présents sur des protubérances spécialisées appelées épines. Ces épines se trouvent généralement sur des appendices neuronaux minces en forme de branche, appelés dendrites, qui reçoivent une entrée excitatrice.

La plasticité des synapses, impliquant leur renforcement ou leur affaiblissement, est à la base de processus tels que l'apprentissage et la mémoire. Plus précisément, l'acquisition de nouveaux souvenirs implique un type de plasticité synaptique appelée potentialisation à long terme.

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La potentialisation à long terme implique le renforcement des synapses, ce qui permet au même stimulus du neurone présynaptique de produire une réponse plus large du neurone postsynaptique.

En revanche, l'extinction ou la perte de souvenirs implique l'affaiblissement de la synapse dans un processus appelé dépression à long terme. En d’autres termes, la dépression à long terme implique une réduction de l’efficacité du stimulus présynaptique pour exciter le neurone postsynaptique.

La potentialisation à long terme est associée à l'augmentation du nombre d'épines, tandis que la dépression à long terme est associée à la perte d'épines. Des expériences ont montré que l'exposition de l'hippocampe, une région du cerveau impliquée dans la mémoire, aux oligomères bêta-amyloïdes favorise la dépression à long terme tout en altérant la potentialisation à long terme.

L’affaiblissement des synapses dû à l’exposition à la bêta-amyloïde s’accompagne de la perte des épines. Une telle perte d'épines dans les régions du cerveau impliquées dans la cognition sert de marqueur du dysfonctionnement des synapses excitatrices dans la maladie d'Alzheimer.

Relier les récepteurs du glutamate et la plasticité cérébrale

Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus abondant dans le cerveau. Lors de sa libération par le neurone présynaptique, le glutamate se lie aux récepteurs du neurone postsynaptique, augmentant ainsi sa probabilité de déclenchement.

Ces récepteurs du glutamate comprennent le récepteur du N-méthyl-d-aspartate (NMDA) et le récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA). Les récepteurs NMDA et AMPA sont constitués d'un canal ou pore ionique qui permet l'échange d'ions sodium et potassium lors de leur activation.

L'excitation du neurone postsynaptique implique la transmission d'un influx nerveux dû à l'entrée d'ions sodium à travers les récepteurs du glutamate. En plus des ions sodium, le récepteur NMDA et les récepteurs AMPA perméables au calcium (CP-AMPA), un sous-type de récepteurs AMPA, permettent également l'entrée d'ions calcium.

La libération de glutamate active initialement le récepteur AMPA, facilitant l'entrée des ions sodium et l'excitation du neurone postsynaptique. Lorsqu'une quantité suffisante d'ions sodium pénètre dans le neurone postsynaptique, l'ion magnésium qui bloque le récepteur NMDA est délogé et permet aux ions calcium de pénétrer dans le neurone postsynaptique.

Cette entrée d’ions calcium via le récepteur NMDA est essentielle à la fois pour la potentialisation à long terme et pour la dépression à long terme. L'entrée de niveaux élevés d'ions calcium lors d'une potentialisation à long terme aide à recruter davantage de récepteurs AMPA à la surface du neurone postsynaptique pour renforcer la synapse.

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En revanche, l’entrée d’un faible niveau d’ions calcium facilite l’élimination des récepteurs AMPA de la synapse lors d’une dépression à long terme.

Des études antérieures ont montré que la bêta-amyloïde provoque une perte de synapses et une dépression à long terme grâce à son action sur le récepteur NMDA. Les oligomères bêta-amyloïdes entravent l'entrée des ions calcium via le récepteur NMDA pour contribuer à la perte de synapses.

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des neurones dissociés de l’hippocampe de rongeurs pour examiner plus en détail les effets des oligomères bêta-amyloïdes sur les synapses excitatrices.

Comment la bêta-amyloïde affecte la plasticité cérébrale

Les chercheurs qui ont mené la présente étude ont découvert que le blocage de l’entrée des ions calcium via les récepteurs NMDA n’empêchait pas la perte synaptique. Au lieu de cela, les oligomères bêta-amyloïdes ont provoqué une perte synaptique en induisant un changement dans la forme du récepteur NMDA.

Cependant, l’entrée des ions calcium à travers les récepteurs AMPA perméables au calcium (CP-AMPA) était nécessaire pour que les oligomères bêta-amyloïdes éliminent les épines. L'entrée de faibles niveaux de calcium via ces récepteurs CP-AMPA active l'enzyme calcineurine, ce qui facilite la dépression à long terme.

La calcineurine régule l'élimination des récepteurs AMPA de la surface du neurone postsynaptique afin de réduire son excitabilité du neurone, c'est-à-dire qu'elle provoque une dépression à long terme et, éventuellement, conduit à une perte de la colonne vertébrale.

Les chercheurs ont ensuite identifié des molécules dans la voie en aval de la calcineurine qui étaient nécessaires à la perte de la colonne vertébrale médiée par la bêta-amyloïde. Parmi ces molécules figurait l’enzyme Mdm2, dont il a déjà été démontré qu’elle était impliquée dans la médiation de la perte de la colonne vertébrale.

En examinant le rôle de Mdm2 dans la perte de colonne vertébrale médiée par la bêta-amyloïde, les chercheurs ont découvert que l'exposition aux oligomères bêta-amyloïdes augmentait l'expression de Mdm2 et que l'inhibition de Mdm2 empêchait la perte de colonne vertébrale causée par l'exposition à la bêta-amyloïde.

Ces résultats suggèrent que l'enzyme Mdm2 pourrait être prometteuse en tant que cible thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer.